바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 봉나은 기자

화이자(Pfizer)의 뒤센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 유전자 치료제가 임상 1b상 초기결과에서 안전성 문제를 드러냈다. 화이자는 지난 26일부터 30일까지 미국 올란도에서 열린 제25회 근이영양증 보호자 단체(PPMD) 연례 커넥트 컨퍼런스에서 DMD 후보물질 ‘PF-06939926’의 1b상(NCT03362502) 초기 임상 결과를 지난 28일 발표했다.

DMD는 전세계적으로 가장 흔한 근이영양증으로, 근육을 약화시키고 변성시키는 심각한 유전질환이다. 한해 3500~5000명의 남자 중 1명에게서 나타난다고 알려졌다. DMD는 근육세포를 손상시키지 않도록 돕는 단백질 ‘디스프로핀(Dystrophin)’이 없어 발병한다. 증상은 일반적으로 3~5세의 유아기에 나타나며, 주로 남자에게 영향을 준다. 빠르면 3세부터 허리, 허벅지, 골반, 어깨부위의 근육 약화가 시작될 수 있고 이후 팔, 다리, 몸통의 골격근이 약화된다. 10대 초반이 되면 보행 능력을 잃거나 심장 및 호흡기관에도 영향을 주어 조기 사망에 이를 수 있다.

화이자가 개발하는 PF-06939926은 근육 특이적 프로모터와 인간 디스트로핀의 짧은 버전(미니 디스트로핀) 유전자를 담은 재조합 아데노연관바이러스 9(Adeno-associated virus serotype 9, AAV9) 캡시드 약물이다. 근육조직을 표적할 수 있어 AAV9 캡시드를 전달 기전으로 선택했다.

화이자는 지난해 소수의 DMD 환자를 대상으로 PF-06939926을 1회 정맥투여하는 다기관 임상 1b상을 개시했다. 임상에 12명의 5~12세의 남자 환자 등록을 목표로 한 가운데, 현재까지 6~12세의 환자 6명에게 PF-06939926을 1회 정맥 투여했다. 화이자는 임상의 1차 종결점으로 안전성 및 내약성을 평가하고, 2차 종결점으로 근섬유 내 미니 디스트로핀의 발현 및 분포도를 측정하며, 근육 강도나 기능을 평가하고 있다.

투약 후 2개월차에 전체 환자 6명의 팔 근육조직을 면역형광법으로 측정한 결과, PF-06939926(1E14 벡터 유전자 vg/kg)을 투여받은 환자는 평균 38%, PF-06939926(3E14 벡터 유전자 vg/kg)을 투여받은 환자는 평균 69%의 근섬유를 가지고 있는 것으로 관찰됐다. 화이자가 개발한 디스트로핀 농도 측정법에 따른 환자 6명의 미니 디스트로핀 농도는 300-1800 fmol/mg이었으며, 정상 범위에 속하는 10~60%의 단백질 수치를 나타냈다. 미니 디스트로핀 발현도는 PF-06939926(1E14 vg/kg) 투여군에서 평균 23.6%, PF-06939926(3E14 vg/kg) 투여군에서 평균 29.5%였다.

안전성 결과에서 전체 6명 환자 중 4명은 가장 흔한 이상 반응으로 메스꺼움, 구토, 식욕저하, 열, 피로를 며칠간 느꼈다. 메스꺼움, 구토 증상을 경험한 3명의 환자는 경구용 항구토제로 증상 조절이 가능했지만, 이중 1명은 2일동안 병원에 입원해 정맥으로 항구토제를 투여받아야 했다. 화이자는 구토, 열 증상은 2~5일 이내에 해결됐으며, 이외 증상들은 1~3주 이내에 해결됐다고 밝혔다.

그러나 예상했던 대로 모든 환자에게서 면역 반응이 나타났다. 이들 중 1명은 급성 신장손상, 용혈, 혈소판 수 감소와 관련된 보체 시스템의 활성화와 급성 항체 반응을 보였다. 이 환자는 즉시 소아 중환자실에 입원하고 간헐적 혈액 투석과, 2개의 보체 억제제를 정맥투여 받았다. 화이자는 이 환자가 11일 후에 병원에서 퇴원했으며, 신장 기능이 15일 이내에 정상으로 회복됐다고 밝혔다. 그러나 화이자는 기존 임상 디자인에 따라 외부 데이터 모니터링 위원회(external data monitoring committee)가 특정 추가 안전성 모니터링을 승인할 때까지 추가 환자를 대상으로 한 PF-06939926 투약은 진행하지 않을 계획이다.