바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이승환 기자

사렙타 테라퓨틱스(Sarepta therapeutics)가 진행하고 있는 뒤센근이영양증(duchenne muscular dystrophy, DMD) 유전자치료제 임상도중에 심각한 부작용이 발생했다는 소식으로 사렙타의 주가가 출렁거렸다.

미국 식품의약국(FDA)은 지난 8일(현지시간) 사렙타의 뒤센근이영양증(duchenne muscular dystrophy, DMD) 환자 대상 임상2상(study 102, NCT03769116)에서 환자 중 1명이 심각한 수준의 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 부작용으로 지난 2월 입원했었다고 밝혔다. FDA의 의약품 부작용 보고시스템(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)에 의해 밝혀진 내용이었다.

이같은 소식으로 사렙타의 주가는 137달러에서 115달러로 하락했다. 이에 사렙타는 FAERS의 부작용 사례에 오류가 있다고 정정했다. 사렙타는 성명서에서 study 102 연구에 참여한 환자 중 1명이 실제 입원했었지만, 심각한 부작용은 아니었다고 밝혔다. 사렙타의 정정 발표 이후, 사렙타의 주가는 다시 상승하여 132달러로 장을 마감했다.

회사발표에 따르면 2주 동안 ‘SRP-9001’ 또는 위약을 투여 환자 1명에게서 횡문근융해증 증상으로 의심되는 갈색 소변 증상과 크레아틴 인산화효소(creatine phosphokinase, CK) 수치의 증가를 확인했다. 주로 근육조직에 있는 크레아틴 인산화효소는 근육조직 손상 시 혈액에서도 발견된다. 사렙타는 해당 환자가 검사 결과를 받은 당일 입원했으며, 다음날 검사에서 횡문근융해증 관련 수치가 기준점 수준으로 되돌아와 퇴원했다고 전했다.

횡문근융해증은 근육이 괴사하면서 생기는 증상이다. 근육의 괴사로 신장의 사구체에 많은 양의 단백질이 노출되면, 사구체의 여과 기능이 망가지면서 신부전증이 생겨난다. 신부전증으로 단백질을 정상적으로 재흡수하지 못하는 횡문근융해증 환자는 단백질이 포함된 갈색 소변을 보게 되며, 심한 경우에 근육 손실을 일으키기도 한다. 근육발달이 저하되는 뒤센근이영양증 환자에게 횡문근융해증은 곧바로 사망에 이를 수 있을 만큼 치명적이다.

뒤센근이영양증은 미국에서 한해 3500~6000명의 남성 중 1명에게 발병하는 것으로 알려졌다. 뒤센근이영양증 환자는 X 염색체의 p21 유전자 결손으로 근육세포 유지에 관여하는 ‘디스트로핀(dystrophin)’ 단백질을 합성하지 못한다. Xp21에 결손이 생기면 디스트로핀 유전자의 엑손(exon) 49, 50이 제거된다. 유전자 중 일부가 사라지면서 단백질 합성의 중단 신호인 중지 코돈(stop codon)이 생겨나 디스트로핀 단백질이 합성되지 않는다. 이로 인해 근육발달이 저하되며, 근육세포의 괴사가 일어난다. 뒤센근이영양증 환자는 근육세포가 빠르게 줄어들어 심장근, 호흡근의 기능 저하로 20세 이전에 사망한다.

사렙타의 대표적인 뒤센근이영양증 치료제 ‘엑손디스51(Exondys 51)’은 FDA로부터 2016년 9월 승인받았다. 엑손디스51의 주성분인 ‘에테플러센(eteplirsen)’은 PMO ASO(phosphorodiamidate morpholino antisense oligonucleotide)로, 엑손 스키핑(exon skipping) 과정을 통해 치료 효과를 낸다. 디스트로핀 엑손 51에 결합한 에테플러센은 유전자 결손으로 생긴 중지 코돈의 발현을 막는다. 에테플러센을 투여받은 환자는 정상보다 길이가 짧은 디스트로핀을 만들어내는데, 이는 정상 디스트로핀 수준의 기능을 유지하는 것으로 알려졌다. 하지만 에테플러센은 전체 뒤센근이영양증 환자의 1%에게만 효과가 있는 것으로 추정된다. 사렙타는 보다 많은 환자에게 투여할 수 있도록 다양한 플랫폼의 뒤센근이영양증 치료제를 개발하고 있다.

이번에 부작용 해프닝이 발생한 SRP-9001는 아데노 연관 바이러스(adeno-associated virus, AAV) 플랫폼을 이용한 유전자 치료제다. SRP-9001은 근육세포를 표적하는 AAVrh74로 정상 디스트로핀보다 크기가 작은 미세디스트로핀(micro-dystrophin) 유전자를 뒤센근이영양증 환자에게 넣는다. SRP-9001 투여로 미세디스트로핀 유전자를 보유하게 된 뒤센근이영양증 환자는 근육 괴사 증상이 개선되는 것으로 알려졌다.

사렙타에 따르면 전임상시험에서 SRP-9001를 투여받은 실험 쥐 모델은 미세디스트로핀 발현량이 80~90% 이상 증가했으며, 크레아틴 인산화효소 검출량은 64% 감소했다. 그리고 9개월 동안 진행된 임상1/2상(NCT03375164)에서 SRP-9001을 투여받은 4명의 환자는 뒤센근이영양증 증상 판단 기준인 NSAA(North Star Ambulatory Assessment)에서 6.5점이 개선된 것으로 나타났다. 또한 몸을 일으키는 속도(-0.8초), 4개의 계단을 오르는 속도(-1.2초), 100M 이동속도(-7.95초)도 개선되어, 신체의 움직임이 향상된 것으로 나타났다.

한편, FDA는 지난 6일(현지시간) 노바티스(Novartis)의 척수성 근육 위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 치료제 ‘졸겐스마(Zolgensma)’의 신약승인신청서(biologics license application, BLA)에 조작된 데이터가 있었다고 밝힌 바 있다. FDA는 동물 대상 실험결과에 문제가 있었으며, 임상시험에서 확인된 졸겐스마의 안전성, 효능에 대해선 긍정적이라고 덧붙였다.