바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

길리어드 사이언스(Gilead Sciences)는 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 신약 후보물질 '셀론설팁(selonsertib)'의 STELLAR-3와 STELLAR-4 임상에 참여한 약 1700명의 환자들로부터 얻은 데이터를 분석해, 머신러닝을 이용한 비침습성 진단법(noninvasive tests, NITs)을 발표했다.

길리어드가 지난 11일(현지시간) 간 학회(Liver meeting 2019)에서 발표한 비침습성 진단법의 분석데이터가 된 2개의 셀론설팁 임상은 2019년 2월과 4월에 NASH 환자의 증상 개선에 실패했었다.

길리어드는 인공지능을 이용한 병리학연구 회사인 PathAI와 함께 NASH 진단(diagnosis), 질병단계(disease stage), 치료반응을 판단하기 위해 머신 러닝을 도입했다.

NASH는 알코올 섭취와는 무관하게 간에 지방이 축적되는 질환으로 간염과 간세포 손상을 동반한다. 이후 증상이 악화되면 지방간, 간경변(Cirrhosis) 또는 간암으로 발전한다. 간경변이 발생하면 간 이식 외에는 치료방법이 없다. NASH는 당뇨병, 비만 환자에서 발병할 확률이 높고 만성적으로 진행된다. NASH 확진은 간조직 생검(liver biopsy)으로 진행되어 의사와 환자 모두에게 부담스럽기때문에 비침습성 진단법(NITs)은 NASH 환자 위험도 계층화(risk stratification)와 모니터링에 중요하다.

임상 3상 스텔라 프로그램(STELLAR-3)에서 선별된 환자의 간 생검 이미지를 병리학자 그룹과 머신러닝 그룹이 평가했다. NASH 환자의 조직학적 특징과 질병 단계를 판단함에 있어 병리학자 그룹과 머신러닝 그룹은 일관성을 보였다. 머신러닝을 이용한 섬유증(fibrosis) 질병 단계 분석에 있어서도 병리학자 그룹의 판단과 일치했다.

NASH 환자 간 조직 샘플 슬라이드를 사용해 각 섬유증 패턴과 질병 단계를 인식하는 머신 러닝 모델도 개발했다. 섬유증 질병단계 판단은 섬유증 단계 분류기준인 Ishak score를 사용했다. Ishak score는 0-6단계로 분류하고 숫자가 높아질 수록 증상이 심하다. 임상 3상 스텔라 프로그램(STELLAR-4)에 등록된 간경변(F4) 환자 674명의 이미지를 이용한 분석은 NASH 간경변에서 섬유증 패턴과 질병단계를 구분해 섬유증의 비 침습성 지표와 상관관계를 보였다.

롭 마이어(Rob Myer) 길리어드 부사장은 “NASH를 포함한 간질환은 생검에 항상 어려움을 겪어왔고 새로운 치료법을 평가할 최적의 모델이 없어 항상 문제가 되어왔다”며 “PathAI의 머신러닝 플랫폼 장점은 의사들의 주관적인 판단이 아닌 정량화된 기준으로 NASH 진행 단계와 치료반응을 판단하게 해준다”고 말했다.

포스터 발표 결과에 따르면, 비침습성 진단인 ELF(Enhanced Liver Fibrosis) 검사와 비알코올성지방간질환 섬유증 수치(NAFLD Fibrosis score, NFS)로 질병이 진단된 시점에서는 이미 섬유증이 심각하다. NASH로 인해 진행된 섬유증을 가진 환자에게 일시적 탄성검사(transient elastography, TE)를 통한 치료반응은 간 강성, 혈당지수, 간수치 같은 다른 지표 개선과도 연관이 있다. 반면, 조직학적 지표 개선은 실제로 치료제에 간조직이 반응해야 일어난다. 이런 데이터는 NASH 환자 상태를 모니터링하고 임상 종결점(endpoint) 판단 기준으로 NITs 유용성을 보여준다.

길리어드는 셀론설팁과 FXR 작용제 '클리오페소르(cliofexor)', ACC 저해제 '펄소코스타트(firsocostat)'의 병용요법으로 진행 중인 임상2상 ATLAS(NCT02781584) 시험 결과도 일부 발표했다. ACC억제제 펄소코스타트로 치료받은 NASH 환자는 트리글리세라이드(Triglyceride, TG)증가를 보인다. 페노피브레이트(fenofibrate)를 펄소코스타트와 투여 후 안정성, 효능성 평가 결과를 발표했다.

환자는 무작위로 페노피브레이트 48mg 혹은 145mg으로 2주간 매일 1회 경구투여 후, 페노피브레이트와 펄소코스타트 20mg을 24주 동안 매일 조합해 치료를 받았다. 두 그룹 모두 TG 변화가 없었다. 페노피브레이트는 섬유증 환자에서 펄소코스타트에 의한 TG 증가를 완화시켰다. 두 약물은 지방간, 간수치, 섬유증 지표도 개선시켰다.

마니 수브라마니안(Mani Subramanian) 길리어드 수석부사장은 “NASH 임상 결과를 인공지능 기반 도구와 결합해 질병의 특성과 치료제 영향을 파악할 수 있다”며 ”간 조직진단을 위해 PathAI의 머신러닝 플랫폼을 적용하면 질병 단계와 치료반응을 확실하게 검토할 수 있다”고 말했다.