바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 장종원 기자

"10년동안 연구에 매달린 끝에 TM4SF5 단백질이 간세포암 뿐만 아니라 암으로 진화하기 이전의 지방간, 간 섬유화 등에서도 중요한 역할을 수행한다는 것을 밝혀냈으며 이를 타깃으로 하는 항체와 저분자화합물의 가능성을 확인했다."

이정원 서울대 교수는 지난 29일 세종대 컨벤션에서 개최된 '2018 제2회 바이오파마 테크콘서트'의 발표를 시작하며 이렇게 말했다.

세포막을 4번 통과하는 테트라스파닌 구조의 막단백질인 TM4SF5는 세포 내외부의 단백질들과 많은 결합을 이루면서 다양한 기능을 한다. 이 교수는 "TM4SF5가 어떤 단백질들과 1,2,3차 결합을 이루고 어떤 기능을 수행하는지 밝히는 연구를 오랫동안 진행했다"며 "TM4SF5가 지방축적 및 대사, 암세포 증식, 섬유화 등에 영향을 미치는 것을 확인했다"고 설명했다.

지방 대사의 경우, TM4SF5 발현 유전자를 제거한 형질전환 동물모델을 이용한 실험에서 고지방식이를 제공했을 때 정상 동물보다 TM4SF5 유전자가 제거된 동물의 간 지방 축적이 더 적은 결과를 관찰했다. 또한 정상식이를 제공하면서 체중 증가를 관찰한 실험에서도 TM4SF5 KO(knock-out) 동물이 대조군 대비 체중증가 폭이 적은 것을 확인했다.

이 교수는 "자당이 높은 식이를 통해 지방간을 유도하는 실험에서 정상 동물보다 KO 동물의 지방간 발생이 적었다. TM4SF5 유전자가 없으면 간을 더 안전하게 보호할 수 있다는 것을 확인한 것"이라고 전했다.

또한 인위적으로 유도한 간 섬유화 동물 모델에서 TM4SF5를 억제하는 물질을 처리했을 때 섬유화가 억제되는 것을 확인했다고 덧붙였다.

TM4SF5는 지방대사와 섬유화 뿐만 아니라 암세포의 생존 및 증식, 전이 등에도 영향을 미친다. 간암, 대장암, 위암 등의 환자 조직을 관찰했을 때 TM4SF5의 발현이 증가한 것을 확인한 것이다.

이 교수는 "간암세포의 경우 반드시 생체 에너지원으로 알지닌(Arginine)이 필요하다. TM4SF5는 세포 바깥에 존재하는 알지닌을 세포 안으로 이동시키는 트랜스포터와 결합해서 활성을 더욱 효율적으로 만든다"고 설명했다.

이정원 교수는 지방간, 섬유화, 간세포암까지 전천후 간질환에 TM4SF5가 미치는 영향을 확인한 뒤, 이에 결합해 억제하는 항체 및 저분자화합물을 발굴하고 세포 및 동물 실험을 진행했다.

저분자화합물의 경우 합성이 쉽고 안전하며 짧은 시간에 많은 양을 확보가 가능하고 보관도 용이한 장점을 가진다. 이 교수는 “동물모델에게 적용했을 때 독성 부작용 등은 관찰되지 않았다”고 했다.

그는 " TM4SF5의 세포밖 루프에 작용해 당화(glycosylation)를 방해하는 해당 저분자화합물을 적용한 결과 간암세포의 증식이 억제되는 결과를 얻었다"며 "특히 현재 간세포암 치료제로 사용되는 소라페닙과 비교했을 때 용량적 차이를 감안하더라도 더 좋은 종양억제 효과를 보였으며, 소라페닙이 효과를 보이지 않는 초기 단계에서도 종양 성장을 늦추는걸 확인했다"고 강조했다.

이 교수는 저분자화합물 외에도 한국생명공학연구원 연구팀과 항체를 연구, 제작해서 실험을 진행하고 있다. 항체 역시 세포 밖 TM4SF5를 인지해 특이적으로 작용함으로써 정상세포에는 영향을 미치지 않는다.

이정원 교수는 “그동안 진행한 연구 결과들을 토대로 TM4SF5 타깃 약물들을 간질환 치료제로 개발할 것”이라며 해당 저분자화합물과 항체에 대해 국내 및 미국, 일본 등의 특허를 확보하고 PCT를 출원한 상태라고 전했다.