바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

한미약품이 NRAS 변이 흑색종 환자 13명에게서 pan-RAF ‘벨바라페닙(belvarafenib)’과 MEK 저해제 ‘코비메티닙(cobimetinib)’의 병용요법이 전체반응률(ORR) 38.5%라는 데이터를 공개했다. 특히 한미약품은 이번 임상에서 이전 PD(L)1 등 면역관문억제제(checkpoint inhibitor, CPI)를 투여받았거나 특정 NRAS 변이 타입을 가진 환자에게서 더 높은 반응률을 확인했다.

신상준 연세암병원 종양내과 교수는 지난 4일 온라인으로 열린 미국 임상종양학회(ASCO)에서 “벨바라페닙과 코비메티닙 병용투여는 수용가능한(acceptable) 내약성을 보여줬다”며 “NRAS 변이 흑색종 환자에게서 유망한(promising) 데이터를 확인했다. 특히 이전 면역관문억제제를 투여받았던 환자에게서 ORR이 45.5%, NRAS Q61 변이를 가진 환자 9명에게서는 55.6%였다”고 설명했다.

벨라라페닙은 높은 효능을 가진 선택적인 RAF 이량체 저해제다. ‘베무라페닙(vemurafenib)’, ‘다브라페닙(dabrafenib)’ 등 1세대 BRAF 저해제는 단량체(monomer) V600E BRAF 변이의 알파나선(α-helix) 바깥 부분에 결합한다. 반면 벨바라페닙은 BRAF, CRAF 이량체(dimer)의 알파나선 안쪽 부분에 결합한다. 이러한 특성에 기반해 벨바라페닙이 갖는 약물 작용 메커니즘의 차이점으로 MAPK, RAS 변이, BRAF 변이까지 억제했다. 또한 인비트로, 인비보 모델에서 벨바라페닙은 1세대 BRAF 저해제 대비 더 우수한 항암 효능을 보였다.

이번에 벨바라페닙 병용투여를 결정한 배경으로 흑색종 모델에서 벨바라페닙 단독투여가 ARAF 변이를 유도해 MAPK 신호전달을 다시 활성화시키고 결과적으로 전임상과 임상에서 약물 내성을 유도하게 된다(doi: 10.1038/s41586-021-03515-1). 코비메티닙을 단독투여할 때도 일시적으로 종양성장을 억제하지만 결국 다시 재발하게 된다. 이에 연구팀은 벨바라페닙과 코비메티닙을 병용투여할 경우 더 강력하고 지속적으로 MAPK 신호전달을 억제할 것으로 기대했으며, 실제 종양 쥐에서 병용투여에 따라 추가적인 종양성장 억제를 확인했다.... <계속>