바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 조정민 기자

▲테드 도슨 존스홉킨스의대 교수.

디앤디파마텍이 퇴행성뇌질환 치료제 개발 전략을 공개했다. 디앤디파마텍은 뉴랄리(Neuraly), 프리시젼 몰레큘라(Precision molecular), 발테드 시퀀싱(Valted Seq.) 등 자회사가 보유한 기술력과 제품을 기반으로 CNS 질환의 토탈 솔루션을 제공하겠다는 계획이다.

마틴 폼퍼 프리시젼 몰레큘라 대표, 테드 도슨 발테드 시퀀싱 최고과학책임자(CSO), 이슬기 디앤디파마텍 창업자(존스홉킨스의대 교수)는 지난달 30일 서울 코엑스 인터컨티넨탈호텔에서 열린 '2019 스마일게이트 글로벌 헬스 프론티어 세미나'에 참여해 파킨슨병 등 CNS질환 연구개발 현황을 소개했다.

존스홉킨스의대 핵영상의학과장이자 프리시젼 몰레큘라의 대표를 맡고 있는 마틴 폼퍼 교수는 ‘정밀뇌영상진단 동향’을 주제로 강연했다. 그는 양전자 단층촬영(PET) 분야의 최신 정밀뇌영상진단 기법과 이를 활용한 다양한 질병 조기 예측 연구 결과를 공유했다.

프리시전 몰레큘라는 마틴 폼퍼 교수의 연구 경험 등을 토대로 뇌염증을 기반으로 파킨슨 및 치매를 조기에 진단할 수 있는 PET 조영제를 개발하고 있다. 리드 컴파운드인 PMI04를 비롯한 진단후보물질들이 타깃 마커의 발현 여부 뿐 아니라 수치화와 양적 분석이 가능한 정략적인 이미징이 가능하도록 개발 중이다.

미세아교세포에서 과발현하는 CSF1R을 타깃하는 PMI04는 현재 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상1상을 승인받아 진행 중이다.

테드 도슨 교수는 단일세포 시퀀싱(single cell sequencing) 등을 통한 파킨슨병의 혁신적 치료 동향에 대해 소개했다. 파킨슨병의 대표적인 마커로 사용되고 있는 것은 알파 시누클레인(α-synuclein) 단백질이 응집되면서 발생하는 루이소체(Lewy body)로 신경세포의 소체나 돌기에 축적되면서 도파민 신경세포를 손상, 사멸시킨다. 도파민 신경세포 사멸 등으로 도파민 생성이 부족해지면서 강직, 떨림, 운동 이상 등의 증상이 나타나게 된다.

테드 도슨 교수는 파킨슨병 관련 이론들 가운데 장-뇌 축(gut-brain axis)에 대한 ‘Braak staging’이론에 주목했다. 2003년 독일 해부학자 Heiko, Braak 등이 발표한 논문에 따르면 파킨슨병으로 사망한 환자를 사후 부검한 결과 피질에서 알파 시누클레인이 발견되면 아래쪽 구조물인 뇌간에서도 알파 시누클레인이 반드시 존재했다. 이들은 알파 시누클레인이 병기에 따라 미주신경, 신경핵, 중뇌를 거쳐 대뇌피질로 확산된다는 가설을 제시했다.

테드 도슨 교수와 고한석 존스홉킨스대 교수는 Braak 이론을 증명하기 위해 장-뇌 동물모델을 구축하고 실험을 진행했다. 이들은 위장관에서 주사된 알파 시누클레인 피브릴이 미주신경을 통해 뇌로 전달돼 내인성 알파 시누클레인을 병리적인 상태로 변화시킨다는 것을 동물모델을 통해 확인했다. 미주신경을 절단한 동물에서는 병리적 알파 시누클레인이 발견되지 않았으며 파킨슨병 증상도 나타나지 않는 것을 관찰했다.

테드 도슨 교수는 “우리는 파킨슨병을 일으키는 알파 시누클레인이 세포간에 전달된다는 Braak의 가설에 따라 세포 배양 모델을 통해 세포 내 전파 양상을 밝혀냈다”고 말했다. 이들은 내인성 알파 시누클레인을 차단한 상태에서 주입한 알파 시누클레인 피브릴이 어떻게 다른 세포로 전달되는지 관찰한 결과, LAG3(Lymphocyte-activation gene 3)에 결합함으로써 세포 간 전달이 이뤄지는 것을 확인한 것이다. 테드 교수는 “LAG3를 항체 등으로 억제함으로써 파킨슨병 진행을 억제할 수 있는 가능성을 확인했다”고 설명했다.

알파 시누클레인의 응집은 미세아교세포를 활성화하면서 성상세포를 자극, 결국엔 신경세포를 파괴한다. 미세아교세포는 파킨슨병 뿐 아니라 알츠하이머, ALS, 헌팅턴병 등 퇴행성 신경질환에서 신경세포 사멸의 원인으로 지목된다.

디앤디파마텍의 자회사 뉴랄리가 개발 중인 NLY01은 활성화된 미세아교세포에서 발현이 증가된 GLP-1 수용체에 작용해 염증작용을 억제하고 신경세포를 보호하는 것으로 밝혀졌다. 디앤디파마텍은 파킨슨병 환자를 대상으로 300명 규모의 임상2상을 설계, 진행할 계획이다.

테드 교수는 “20년간 밝혀진 많은 세포 사멸 기전 중에서도 PAR에 의한 세포사멸이 파킨슨병의 진행과 관련이 있다는 단서를 발견했다. 실제 파킨슨병 환자의 뇌척수액에서 PAR 발현이 증가한 것을 확인했다. 디앤디파마텍은 PAR를 억제함으로써 PARP-1 의존성 세포사멸을 막아 파킨슨병 진행을 막을 수 있을 것으로 보고 후보물질을 도출, 치료제로 개발하고 있다”고 말했다.

디앤디파마텍의 세번째 자회사인 발테드 시퀀싱은 단일세포 시퀀싱과 빅데이터 등을 통해 질병의 이해도를 높이고 활용할 바이오 마커를 발굴하고자 한다. 테드 도슨 교수는 “단일세포 시퀀싱은 질병의 마지막 단계에서 발굴한 바이오 마커가 실제로 질병 초기부터 어떻게 변화가 진행됐는지 알 수 있게 해준다”며 “그건 마치 로켓의 추락지점에서 수학적, 물리학적 방법을 통해 로켓의 발사지점을 계산해 밝혀내는 것과 같다”고 설명했다.

디앤디파마텍은 발테드 시퀀싱이 단일세포 시퀀싱을 통해 찾아낸 신경세포 퇴행 마커를 프리시전 몰레큘라의 기술을 통해 분자 영상 이미지로 구현, 질병의 진단에 활용할 계획이다.

디앤디파마텍 창업자인 이슬기 교수는 “발테드의 혈액 기반 시퀀싱 진단제품을 통해 질병을 진단하고 프리시젼 몰레큘라를 통해서 정밀한 영상 이미징 진단을 할 수 있다. 진단을 받은 환자들은 뉴랄리의 치료제를 적용받고 다시 발테드와 프리시젼 몰레큘라를 통해 치료 예후 등을 파악할 수 있다”며 “중추신경계질환에 있어서 진단부터 치료, 예후까지 토탈 솔루션을 제공할 것”이라고 밝혔다.