바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 노신영 기자

사렙타(Sarepta)의 뒤센근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 치료제 후보물질 ‘SRP-5051’이 임상에서 긍정적인 결과를 보이며 차세대 ‘엑손스키핑(Exon skipping)’ 치료제로의 가능성을 확인했다. 하지만 동시에 보고된 임상 부작용으로 실질적인 효능 측면에서 여전히 의문을 남기고 있다.

사렙타는 지난 3일(현지시간) DMD 엑손51 스키핑 치료제 SRP-5051의 임상 2상 결과를 일부 발표했다.

SRP-5051은 사렙타의 기존 엑손스키핑 DMD 치료제 ‘엑손디스 51(Exondys 51, eteplirsen)’의 근세포 침투율을 높일 수 있도록 개량한 PPMO(peptide phosphorodiamidate morpholino oligomer) 기반 신약이다. 적은 용량으로 엑손디스51보다 좋은 효과를 보이고 있어 사렙타는 PPMO기반 치료제를 ‘차세대(next-generation)’ 엑손스키핑 치료제로 설명하고 있다.

DMD 환자는 유전적 결함에 따른 디스트로핀(dystrophin) 단백질 이상으로, 근육 결합조직의 변성 및 골격근세포 괴사로 인한 근력 저하를 보인다. 엑손디스51와 SRP-5051은 디스트로핀 단백질의 pre-mRNA 51번 엑손 부위에 결합해 엑손스키핑을 유도한다. 이를 통해 환자의 51번째 엑손에 유전적 결함이 있는 부위를 뛰어넘어 일부가 잘렸지만 일정 수준의 활성을 유지한 디스트로핀 단백질을 합성하게 된다.

사렙타는 총 24명의 DMD 환자를 대상으로 SRP-5051의 적정 투여 용량을 파악하기 위한 다중용량상승(multi-ascending dose) 임상 2상을 진행했다(NCT04004065). 이번에 발표한 임상은 전체 임상 2상의 ‘파트A(Part A)’로, SRP-5051의 적정 투여용량을 파악해 다음 ‘파트 B(Part B)’에 사용할 SRP-5051의 용량을 결정하게 된다.

임상 결과 사렙타는 전체 코호트 중 SPR-5051을 매달 30mg/kg씩 총 12주동안 투여한 코호트(4명)에서 엑손스키핑이 평균 10.79%, 디스트로핀 발현이 평균 6.55% 증가했다고 발표했다. 동량의 엑손디스51를 매주 24주간 투여한 코호트(16명)와 비교했을 때, 엑손스키핑은 약 18배(0.59%), 디스트로핀 발현은 약 8배(0.82%) 증가한 수치다. 결과적으로 사렙타는 매달 SRP-5051 30mg/kg을 장기적으로 투여하는 방법이 DMD 환자의 디스트로핀 발현율을 평균적으로 10% 이상 상승시킬 것으로 예측된다고 설명했다.

더글라스 인그램(Douglas S. Ingram) 사렙타의 CEO는 “우리는 이번 임상으로 이후 개발을 위한 목표 용량을 지정하게 되어 기쁘다”며 “SRP-5051 임상 2상의 파트A가 완료됨에 따라, 사렙타는 규제기관과 해당 데이터에 대해 논의를 진행할 예정이며, SPR-5051의 미국 내 가속승인을 받기 위한 후속 개발을 빠르게 진행시킬 것”이라고 발표했다. 전체 임상 결과는 추후 개최될 학회에서 공개할 예정이라고 덧붙였다.

이번 소식에 사렙타의 주가는 당일 약 6% 상승했다.

그러나 30 mg/kg의 SRP-5051을 투여받은 4명의 환자 중 3명에게서 2건의 저마그네슘혈증(Hypomagnesemia)을 포함한 ‘치료제로 인한 이상사례(TEAE)’가 보고됐다. 저마그네슘혈증은 발작 및 부정맥을 유발할 수 있어 심각한 부작용으로 분류된다. 사렙타는 해당 이상사례는 발생 전 징조가 없었으며, 마그네슘 공급을 통해 증상개선이 가능한 수준의 부작용이라고 설명했다. 또한 추가적인 적응증 데이터 분석을 통해 환자의 신장 기능에는 이상이 없었으며, 마그네슘 과다 배출로 인한 저마그네슘혈증과는 관계가 없었다고 설명했다.

부작용 이슈와 더불어, 디스트로핀 발현 증가가 실질적인 DMD 환자의 증상을 개선시킬 수 있는지에 대해서도 논란의 여지가 남아있다. 지난 1월 사렙타의 AAV(adeno-associated virus)기반 DMD 유전자치료제 ‘SRP-9001’의 임상 3상 결과, 환자의 디스트로핀 단백질 발현은 증가했지만 이에 따른 실질적인 근육기능개선척도(NSAA)의 차이를 보이지 못했다. 지난 2016년 엑손디스51의 시판과 관련해서도 FDA 자문위원회는 시판 반대를 권고했으나 결국 디스트로핀 수치 개선 결과를 기반으로 조건부 허가를 받았다. 이번 SRP-5051의 안전성 문제는 결국 사렙타에 여전히 남아있는 DMD 치료제 실효성 문제로 이어질 가능성이 있다.

한편, DMD 치료제의 부작용 문제는 비단 사렙타만의 문제가 아니다. 작년 5월 경쟁사 화이자(Pfizer)는 DMD 유전자 신약 ‘PF-06939926’의 임상 1b상 후 1년 뒤, 치료제를 투여한 6명의 환자 모두 디스트로핀 및 NSAA 수치 향상을 보였으나 그 중 3명의 환자는 구토, 급성 신장 손상 및 면역반응, 급성 혈소판 수치 저하 및 보체(complement) 관련 부작용 등으로 입원이 필요할 수준의 부작용이 있었다고 발표했다. 화이자는 비록 부작용이 있었지만 즉각적인 치료를 통해 관리가 가능할 정도의 수준이며, 2020년 하반기에 PF-06939926의 3상 연구를 진행할 예정이라고 밝혔다.