바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 윤소영 기자

액섬(Axsome Therapeutics)의 NMDA 수용체 길항제(antagonist) ‘AXS-05(dextromethorphan-bupropion)’가 알츠하이머병 초조증(alzheimer’s disease agitation)의 재발을 늦추며 1차종결점을 달성한 임상3상 결과를 내놨다. 알츠하이머병 초조증은 알츠하이머병 환자의 70%에서 나타난다고 알려져 있다.

AXS-05는 지난 8월 경구용 및 속효성 우울증 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 시판허가를 받아 ‘오벨리티(Auvelity)’라는 제품명으로 판매중인 약물이다. 시판허가에 이어 곧바로 새로운 적응증에서 긍정적 임상결과를 내놓는 발빠른 움직임이다. 이같은 소식에 액섬의 주가는 전날보다 34% 급등하는 모습을 보였다.

액섬은 지난달 28일(현지시간) AXS-05로 진행한 알츠하이머병(Alzheimer’s disease) 초조증 임상3상 결과를 공개했다.

AXS-05는 덱스트로메토르판(dextromethorphan)과 부프로피온(bupropion)으로 이루어진 경구용 약물이다. AXS-05의 정확한 기전은 밝혀지지 않았지만 액섬은 덱스트로메토르판의 NMDA 수용체에 대한 길항작용이 흥분성 신경전달(glutamatergic neurotransmission)을 조절해 초조증을 낮추는 것으로 본다. 부프로피온은 덱스트로메토르판의 생체이용률을 높이고 흥분성 신경전달물질인 노르에피네프린(norepinephrine)과 도파민(dopamine)의 재흡수를 막는 역할을 한다.

액섬이 이번에 공개한 AXS-05 임상3상(NCT04797715)은 알츠하이머병 초조증 환자를 대상으로 한 무작위배정-탈락(randomised-withdrawal) 디자인의 임상이었다. 처음에는 임상에 참여한 178명의 환자 모두에게 AXS-05를 투약해 투약 전 대비 AXS-05의 효능을 평가하는 오픈라벨 임상으로 진행하다가, 이후 효능을 보인 환자 108명을 대상으로 AXS-05 혹은 위약을 랜덤으로 투약해 위약대비 효능을 평가하는 이중맹검 디자인의 임상으로 진행됐다.

발표에 따르면 178명의 환자를 대상으로 진행한 오픈라벨 임상의 경우 투약은 최대 9주차까지 진행됐다. 액섬은 시점별로 AXS-05의 증상평가 지표를 측정했으며 1차종결점은 투약 5주차의 증상지표 개선정도, 2차종결점은 투약 2주차의 증상지표 개선정도였다. 임상에서 액섬이 주요하게 측정한 지표는 △간병인이 환자의 불안정도를 평가하는 CMAI(cohen mansfield agitation inventory) 지표였다.

그 외에도 액섬은 △의료진이 알츠하이머병 환자의 인지, 기능, 행동능력을 평가하는 mADCS-CGIC(clinical global impression of change) △간병인이 알츠하이머병 환자의 초조증을 평가하는 PGI-C(patients' global impression of change) △간병인의 고충(distress)을 평가하기 위한 NPI(agitation and aggression caregiver distress score) 점수 △간병인의 부담(burden)을 평가하기 위한 ZBI(zarit burden interview) △간병인이 측정한 환자의 삶의질(QoL-AD) △치매환자의 우울증을 평가하는 CSDD(cornell scale for depression in dementia) 등을 측정했다.

임상 결과, 임상시작 전 환자들의 평균 CMAI 점수는 70.9점이었지만 임상시작 후 1주차 환자들의 CMAI 점수는 평균 6.7점 낮아지며 개선됐다. 치료 2주차와 5주차에는 각각 11.0점, 20.6점이 낮아졌다. CMAI 반응률(임상시작 전 점수대비 30% 이상 감소한 환자의 비율)은 1주차 21.8%, 2주차 40.4%, 5주차 70.0%였다.

그 외에 mADCS-CGIC 점수는 1주차에 47.1%, 2주차 66.3%, 5주차 86.3%의 환자에게서 개선이 나타났으며 PGI-C 점수 역시 시점 순서대로 51.2%, 67.5%, 89.3%의 환자에게서 개선이 확인됐다. 나머지 NPI 점수, ZBI 점수, QoL-AD 점수, CSDD 점수에서도 모두 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.

오픈라벨 임상에서 효능을 보인 환자 108명은 이후 AXS-05군과 위약군으로 나뉘어 두번째 임상인 이중맹검 임상으로 진행됐다. 임상시작 전 AXS-05군 환자들의 CMAI 평균점수는 43.7점, 위약군의 점수는 44.9점이었다.

액섬은 임상의 1차종결점으로 AXS-05이 위약대비 알츠하이머병 초조증의 재발을 얼마나 늦추는지 측정했다. 그 결과 AXS-05는 위약대비 초조증의 재발 위험을 3.6배 줄이며(재발기간에 대한 HR=0.275, p=0.014) 임상의 1차종결점을 만족시켰다. AXS-05군의 재발률은 7.5%, 위약군의 재발률은 25.9%로 나타나며 2차종결점 역시 만족시켰다.

안전성 측면에서도 부작용이 발생한 환자는 AXS-05군과 위약군에서 각각 28.3%, 22.2%로, 양호한 결과가 확인됐다.

헤리엇 타뷔토(Herriot Tabuteau) 액섬 대표는 “AXS-05는 알츠하이머병 초조증에 대한 두개의 임상에서 효능을 보여줬다. 이중맹검 임상에서는 위약대비 효능을, 오픈라벨 임상에서는 빠르고 높은 효능을 보여줬다”며 “FDA와 이번 임상에 대해 논의하겠다”고 말했다.

제프리 커밍스(Jeffrey Cummings) 네바다대(University of Nevada, Las Vegas) 뇌과학 교수는 "초조증은 알츠하이머병 환자의 대부분에서 발생하지만 승인된 치료제가 없다"며 "만약 AXS-05가 승인받는다면 알츠하이머병 초조증에 대한 환자 및 간병인의 높은 미충족 수요를 채울 수 있을 것"이라고 말했다.