바이오스펙테이터

김만복 바이로큐어 대표(단국대 의대 교수)

바이러스를 통해 암을 공격하는 이른바 '항암 바이러스'에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 특히 미국은 정부차원에서 이를 적극적으로 지원하고 있다. NIH가 이 분야에 대한 투자를 늘리고 있으며 정부과제 임상시험도 진행중이다. 국내에서도 바이오텍이나 연구자를 중심으로 이에 대한 관심이 높아지고 있지만 아직은 국가차원에서의 지원이나 관심은 미미한 수준이다. 필자는 항암바이러스에 대한 기고 연재를 통해 글로벌 시장에서 새로운 항암제 분야로 주목받고 있는 '항암 바이러스'에 대한 정부와 산업계의 관심, 그리고 더 나아가 지원과 투자를 유도하고자 한다.

항암바이러스(Oncolytic virus)란?

항암바이러스란 감염력을 가진 살아있는 바이러스로서 야생형 혹은 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 치료유전자를 탑재하여 암치료에 사용하는 바이러스이다. 항암바이러스의 역사는 오래되었으나 최근 15년간 본격적으로 활발하게 연구가 시작된 것은 1998년 캐나다 캘거리대학에서의 연구결과가 사이언스지에 발표된 다음부터라고 할 수 있겠다. 이후 항암바이러스 국제학회가 캘거리를 중심으로 2001년경부터 시작되었다.

이때 사용된 바이러스는 인체에 무해한 고아바이러스로 알려진 리오바이러스(Reovirus)다. 감염력을 가진 리오바이러스를 상용화하기 위하여 바이오스타트업이 캘거리에 형성되었고 지금은 나스닥에 상장되어서 임상시험을 진행중이다.

리오바이러스 약 10개의 유전자로 구성된 겹가닥 (double stranded) RNA로 바이러스의 크기는 약 70nM 정도이다. 항암 리오바이러스는 혈청3형(Reovirus type 3 Dearing) 야생형을 사용해 현재 북미와 유럽에서 국가의 지원아래 각종 말기암을 대상으로 임상시험을 진행 중이다.

리오바이러스는 가벼운 감기나 설사를 일으키는 호흡기장관에 존재하는 무해한 바이러스로서 1953년에 호주의 원주민 소아(3세)분변에서 처음 분리되었다. 이후 1954년에 전세계적으로 유행했던 소아마비 퇴치를 위한 연구가 진행하면서 미국의 신시네티시에 사는 건강한 어린이 소아 (9세이하) 분변에서 소아마비바이러스를 분리하는 연구를 진행하는 과정에서 리오바이러스도 함께 분리했다.

당시 'Dearing(데어링)'이라는 이름의 소아에서 분리된 리오바이러스(Reovirus type 3 Dearing strain: 리오바이러스 혈청3형 데어링)가 현재 북미와 유럽에서의 임상시험에 사용되고 있는 중이다. 현재 바이로큐어㈜도 리오바이러스를 사용해 암치료제로 개발 중이다.

항암바이러스(Oncolytic virus)가 암세포만을 퇴치하는 이유는?

기존 고정관념으로 바이러스의 감염력은 질병을 일으키는 원인으로만 인식되어 왔다. 그렇기에 유전차 치료제에 사용되는 바이러스들은 일반적으로 복제감염력을 제거하여 사용되었다. 그러나 여러 문헌연구와 최근의 항암바이러스 연구자들의 기초 및 임상연구는 바이러스의 복제감염력에 의해서 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 시사하고 있다.

바이러스가 내재적으로 보유하고 있는 감염력이 특정한 바이러스 종류와 strain에 따라서는 질병을 일으키는 원인이 되는 경우도 있지만, 실제 많은 바이러스들이 인체나 동물에 전혀 해를 주지 않으면서 오히려 항암효과를 나타내는 것이다.

돌연변이가 일어나지 않은 정상세포에는 영향이 없음을 1998년 캐나다 캘거리 대학의 Patrick Lee(패트릭리) 연구진에 의해 발암유전자 라스(Ras)의 과활성화가 암특이적 치료효과에 적용될 수 있음을 분자생물적 기작연구를 통해 처음 밝혀져 사이언스와 분자생물학논문에 발표했다.

이후 캘거리대학 박사출신의 필자 등에 의해서 특정한 항암바이러스뿐만 아니라 여러 종류의 항암바이러스들이 p53등의 종양억제유전자의 돌연변이 또한 결과적으로는 항암바이러스들의 복제감염력이 암세포에 특이적으로 작용해 암세포를 효과적으로 사멸함을 알게되었다. 일부 항암바이러스들은 암세포 표면에 바이러스 수용체를 과별현하는 방식을 사용하기도 한다.

▲항암바이러스의 암치료 작용원리 (Ras와 Tumor supressor 비교)출처: 주식회사 바이로큐어 제공

결국 항암바이러스의 복제감염력을 항암신약개발에 직접적으로 적용한 것이다. 이후 항암바이러스의 복제감염력에 의해 유도된 항암사멸기작에 대한 분자생물학적 기초연구를 통해서 복제가능 항암바이러스학(Replicating Oncolytic Virology)이라는 새로운 연구분야가 태동하게 된다.

항암바이러스(Oncolytic virus) 바이오혁신 신약개발의 세계적 동향

암세포에 특이적으로 감염살상하는 가능한 이유는 암세포가 보유하고 있는 발암유전자(Ras등) 혹은 종양억제유전자 (p53, ATM, Rb등)의 돌연변이 축적으로 세포내 바이러스성 면역기능의 저하로 항암바이러스는 암세포특이적 감염살상을 일으킬 수 있기 때문이다.

일부 항암바이러스는 암세포막의 바이러스 수용체의 과발현때문에 암세포특이적 감염이 이루어져 종양을 살상하는 것으로 알려져 있다. 1차적 감염에 의한 2차적 효능으로서 자연살해세포(NK cell)의 암사멸력증가, 면역세포(CTL)의 암사멸력증가가 이루어져 면역활성화에 의해 전신적인 암사멸효과가 나타난다.

작년 10월에는 암젠이 헤르페스바이러스로 항암바이러스를 개발한 OncoVex를 인수, 임상3상을 마친 후 미국 FDA승인을 받고 흑색종치료제 (Imlygic®)로 항암제시장에 출시되었다. 또한 미국 듀크대학에서 임상시험중인 폴리오바이러스(약독화바이러스)를 사용한 교모세포종 뇌종양임상 1상에서 뛰어난 효능을 내어 미 FDA의 fast track 심사가 곧 진행될 예정이다.

코사키바이러스를 사용한 흑색종 치료제개발이 호주의 Viralytics (나스닥상장)사를 통하여 활발히 진행중이며, 홍역생백신바이러스(Edmonston strain)를 사용한 임상 또한 미국 메이요클리닉 개발팀을 중심으로 활발히 진행중이며 폭스바이러스를 사용한 전임상 및 임상연구가 신라젠, Genelux, 바이로큐어등을 중심으로 개발이 가속화될 전망이다.

▲출처: 바이로큐어 주식회사 제공

현재까지 항암바이러스 개발사중에서 나스닥에 상장된 회사는 캐나다의 Oncolytics biotech (항암리오바이러스, 미국의 OncoVex(항암헤르페스), 호주의 Viralytics (항암코사키바이러스)가 있다. 최근에 미국과 유럽, 호주등지에서 항암바이러스 바이오 스타트업이 활발히 결성되고 있으며, 초기 A series 펀딩규모도 상당한 수준(2,000억원 이상수준)으로 진행되고 있다.

또한 대학 혹은 대학부속 연구기관에서 개발되고 있는 항암바이러스들은 각국의 정부지원아래 연구개발 및 임상시험이 활발하게 진행되고 있는 추세다.