본문 바로가기

바이오스펙테이터

기사본문

TLR9 작용제+키트루다 병용, PD-1 내성극복 가능성 제시

입력 2018-04-18 13:57 수정 2018-04-18 13:57

바이오스펙테이터 김성민 기자

Checkmate Pharmaceuticals AACR서 'CMP-001+키트루다' 병용투여 임상결과 첫 공개..."키트루다 반응률 7% 불과한 PD-1 내성 진행성흑생종 환자서 22% ORR, 2명의 환자서 CR 확인"

선천성면역인자인 TLR9(toll-like receptor 9)과 면역관문억제제의 병용투여 치료법이 PD-1 약물내성을 극복할 수 있는 대안이 될까?

Checkmate Pharmaceuticals가 TLR9 작용제(agonist)인 ‘CMP-001’와 머크의 키트루다를 병용투여한 임상1상 결과를 '미국암연구학회(AACR) 2018'에서 17일(현지시간) 처음으로 공개했다. 이전 PD-1 항체 투여에 따라 PD-1 내성이 생긴 진행성흑색종(advanced melanoma) 환자를 대상으로 했다.

임상1상은 이전 2개 이상의 치료요법을 받은 85명의 암환자를 대상으로 진행했으며, 44명에서 용량증량(dose escalation)을 테스트했으며 41명의 환자는 확대임상(dose expansion)을 진행하고 있다. 환자는 1군데 이상의 병변에 CMP-001를 종양내 투여(IT, intratumorally)했다.

총 69명의 환자를 대상으로 평가한 데이터를 확인했을 때 객관적반응률(ORR, objective response rate, CR+PR)은 22%로 나타났다. 구체적으로 2명의 환자에서 종양이 완전히 소실되는 완전관해(CR, complete response), 13명의 환자는 종양이 30% 이상 소실되는 부분반응(PR, partial response)을 보였다.

Mohammed Milhem 임상의는 "해당 환자군에서 키트루다 단독투여에 따른 반응률은 7%가 넘지 못한다"며 "이번 병용임상 결과가 지금과 같은 반응이 지속된다면 키트루다에 반응하지 않는 전이성흑색종 환자에 대안을 제시할 수 있을 것"이라고 설명했다. 그는 "이 분석은 비활성 투약그룹(inactive dose groups)을 모두 포함하는 결과다"고 덧붙였다.

Checkmate Pharmaceuticals가 강조하는 것은 약물내구성(durability of the response)이다. Milhem 박사는 "약물의 반응하는 환자중 6명에서 반응이 6개월, 2명은 84주가 된 시점까지 반응이 지속됐다"고 강조했다. 연구진은 약물을 주입한 종양과 주입되지 않은 부분(간, 비장, 폐 등 전이암)에서 반응을 비교했을때 "국소적인 주입만으로도, 이전 약물과 대비했을 때 우수한 전신적인 효능을 확인했다"고 설명했다.

현재 회사는 진행성흑색종에서 임상1b상을 진행하고 있으며, 적응증을 확대해 폐암환자에서 로슈의 PD-L1 항체인 '테센트릭'과 병용투여하는 임상1b상을 진행하고 있다.

◇CMP-001의 작용기전, 환자서 약물투여에 따른 변화는?

CMP-001는 TLR9 리간드(a CpG-A ODN)를 바이러스-유사 입자(virus-like particle)로 둘러싼 형태다. CMP-001은 선천성면역 시스템을 활성화해 PD-1 약물에 반응하지 않는 차가운종양(cold tumor)을 면역세포가 침투한(inflamed) '뜨거운종양(hot tumor)'으로 바꾸는 기전의 약물이다.

CMP-001은 종양미세환경 내의 수지상세포(pDC, plasmacytoid dendritic cells)가 발현하는 TLR9를 활성화한다. pDC는 림프구성 전구체로부터 유래하는 수지상세포로 TLR9을 높게 발현하며, 활성화에 따라 타입I 인터페론(type I IFN)을 다량분비하는 특징을 가진다. 선천성면역과 후천성면역을 매개하는 핵심적인 역할을 한다고 알려져 있다.

Checkmate Pharmaceuticals는 이행연구를 통해 종양내에서 CMP-001가 실제 pDC(tumor-associated pDC)를 활성화하는지 확인했다. 그결과 인터페론으로 유도되는 케모카인(chemokine)인 CXCL10가 5.9배(중간값)로 증가했다. 또한 약물투여에 따른 환자암조직을 확인해봤을 때 CD8+T세포와 PD-L1 발현이 증가했으며, 종양내 T세포 침투에 따라 PD-1 반응과 관련된 전사인자가 변화한 것을 확인했다.

실제 종양연관-pDC(tumor-associated pDC)의 변화를 관찰해 봤을때 약물투여 전에는 평균 0.1%(N=9, 0.02~0.4%) 수준이였으나 CMP-001을 투여함에 따라 1.2%(0.02~3.6)로 10배 이상 증가한다는 것을 입증했다.

Art Krieg 대표는 "CMP-001로 pDC의 TLR9 신호전달을 자극한다"며 "종양에서 면역이 억제된 환경에서 면역관문억제제와 병용투여함으로써 항종양효과에서 시너지를 낼 수 있다"고 설명했다.

▲Checkmate의 CMP-001 작용기전. 홈페이지 참조

카카오스토리로 기사 공유하기