바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

▲J&J 건물모습, 출처: J&J 트위터

또 하나의 BACE 저해제 프로젝트가 중단됐다. 독성 아밀로이드를 생성하는 효소를 억제하는 BACE는 알츠하이머병 신약 후보물질로 한때 가장 주목받았던 타깃이다. J&J는 알츠하이머병 위험이 있는 환자를 대상으로 병기진행을 늦추기 위해 진행한 'atabecestat(JNJ-54861911)'의 임상2b/3상 EARLY 스터디를 중단하겠다는 입장을 지난 18일 밝혔다(NCT02569398).

J&J가 BACE 저해제 프로젝트를 중단한 결정적인 이유는 '약물독성' 때문이다. atabecestat를 투여한 환자에서 간효소가 급증하는 현상을 관찰한 것.

EARLY 스터디는 증상이 없는(asymptomatic) 환자에서 BACE가 알츠하이머병 발병시점을 늦추는 예방효과가 있는지 증명하기 위해 설계된 임상이다. 임상2b/3상은 장기간 안전성 시험과 함께 2015년 하반기에 시작해 현재까지 600명의 환자에 투여했으며 2024년까지 총 1650명을 대상으로 진행키로 예정돼 있었다. 그러나 독성이슈가 불거지면서 이번에 임상중단키로 결정했다.

BACE 저해제의 독성이슈는 이전에도 있었다. 일라이릴리는 2013년에 BACE 저해제 임상을 시작했다 같은 이유로 임상을 중단했으며, 그밖에도 Vitae Pharma, Boehringer Ingelheim(BI 1181181)은 피부발진 독성으로 2년만에 임상을 중단하게 된다.

지난해에는 가장 주목받던 BACE 저해제 후보물질인 머크의 베루베세스타트(verubecestat) 임상2/3상 시험(EPOCH trial) 중단되면서 업계에 충격을 안겨줬다. 이어서 머크는 이번달초 세계적인 임상학술지인 'New England Journal of Medicine'에 1958명의 mild~moderate 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 임상결과를 게재하면서 다시금 베루베세스타트 프로젝트가 완전히 끝났음을 알렸다(doi: 10.1056/NEJMoa1706441).

NEJM 논문에서 연구진은 뇌척수액(CSF)에서 독성 아밀로이드 양이 드라마틱하게 감소했음에도 불구하고 인지저하 감소경향은 위약과 베루베세스타트에서 동일한 것을 관찰했다. 결론적으로 연구진은 이미 망가지고 난 후의 알츠하이머병 환자 뇌에서는 아밀로이드 가설이 부합되지 않는다고 기술했다. 아밀로이드 가설은 알츠하이머병 환자 뇌에서 병기진행의 원인이 되는 아밀로이드를 제거해 치료하겠다는 주장이다. 일단 치매가 존재하게 되면 병기진행은 아밀로이드의 생산과 상관없이 진행된다는 것을 증명한 셈이다. 반대로 얘기하면 임상적 증상이 나타나기 전에 몇년에 걸쳐 축적되는 아밀로이드를 제거하는 접근법이 필요하다는 것을 의미한다.

아직 BACE 저해제는 끝나지 않았으며 다수의 프로젝트가 계속 진행되고 있다. 일라이릴리의 LY3202626가 임상2상, 바이오젠-에자이의 E2609가 임상3상, 노바티스의 CNP520가 임상2/3상 단계에 있다.

현재 알츠하이머병 적응증에서 빅파마의 선택은 2개로 극명하게 나뉜다. 올해초 뇌질환 사업부를 접은 화이자와는 반대로 계속적으로 퇴행성뇌질환에 도전하는 바이오젠, 릴리, 다케다 등이 있다. 그럼에도 불구하고 지난해부터 아밀로이드, BACE, PDE9A, PPAR-γ , 5HT2A 등을 타깃하는 신약 후보물질이 연이어 실패하면서 업계는 침울한 분위기에 휩싸였다.

그러나 최근 큰 변화가 생기고 있다. 올해 2월 FDA, EMA는 무증상(asymptomatic) 환자에 대해서 바이오마커를 기준으로 한 약물에 대한 임상을 승인하겠다는 입장을 발표했다. 동일선상으로 미국 NIA-AA는 증상이 아닌 아밀로이드와 타우의 바이오마커를 기반으로 알츠하이머병을 정의하는 연구 프레임웍을 제시했다.

한편, 아밀로이드 베타는 세포막에 있는 단백질인 APP(Amyloid precursor protein)로부터 만들어진다. 원래는 신경세포 성장∙자가수선 기능을 한후 soluble 형태로 잘려지면서 문제가 안 되지만, BACE와 γ-secretase 의해 잘리게 되면 insoluble 특징을 가지게 돼 서로 응집하게 된다. 응집된 아밀로이드 베타가 뇌로 퍼지는 것은 알츠하이머 환자가 인지장애를 포함한 병리증상을 나타내는 주요 원인이다. 이에 BACE를 막아 아밀로이드 베타 생성을 막는것이 BACE 억제제의 원리다.

▲BACE 타깃 프로그램을 진행하고 있는 디날리 테라퓨틱스(Denali therapeutics)의 기업소개 자료 참조