바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

저분자 항암제를 개발하는 미국 터닝포인트 테라퓨틱스(Turning Point Therapeutics)는 시카고에서 열린 2019 미국임상종양학회(ASCO, Amercan Society of Clinical Oncology)에서 ROS1 돌연변이를 가진 비소세포폐암(NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer) 환자 대상 타이로신 인산화효소 억제제(TKI, Tyrosine Kinase Inhibitor) ‘레포트렉티닙(Repotrectinib)’ 임상1/2상(TRIDENT-1, NCT03093116) 중간결과를 지난 31일(현지시간) 발표했다.

타이로신 인산화효소 수용체(RTK, Receptor Tyrosine Kinase)를 발현하는 ROS1 유전자는 원발암유전자(proto-oncogene)다. RTK 신호 경로는 세포 성장에 관여하는데, ROS1 돌연변이는 타이로신 인산화효소에 '게이트키퍼(Gatekeeper)', '솔벤트 프론트(Solvent front)' 돌연변이를 만들어 입체 저항성(Steric Inference)을 유발한다. 기존 TKI 치료제는 입체 저항성에 막혀 RTK 신호 경로를 억제하지 못한다.

터닝 포인트는 ROS1 돌연변이로 입체 저항성이 생기더라도 RTK 신호 경로를 억제할 수 있는 레포트렉티닙을 만들었다. 크기가 작은 레포트렉티닙은 입체 저항성이 있더라도 타이로신 인산화효소의 결합 부위에 들어갈 수 있으며, 타깃 아미노산에 결합해 RTK 신호 경로를 억제할 수 있다.

ROS1 돌연변이를 가진 NSCLC 환자를 대상으로 진행한 TRIDENT-1 연구에서 TKI 투여를 받은 적이 없는 환자(TKI naive) 11명의 객관적반응률(ORR, Objective Response Rate)은 82%로 나타났다. TKI 투여를 받은 경험이 있는 환자(TKI resistant) 22명의 ORR은 32%로 확인됐다.

하지만 ROS1 돌연변이 NSCLC 환자에게 ORR 82%를 보였음에도, 터닝포인트의 주가는 10%가량 떨어졌다. TKI naive의 경우 기존 TKI 치료제인 '크리조티닙(Crizotinib)' 투여 시 확인된 ORR과 유사했으며, 항암효능의 혁신 포인트로 주목됐던 TKI resistant의 ORR을 개선하지 못했기 때문이다.

이번 임상에서 치료관련 부작용(TEAEs, Treatment Emergent Adverse Events)으로는 Grade 2 이하의 현기증(57%), 미각장애(Dysgeusia, 51%), 호흡곤란(30%), 피로감(30%), 변비(29%), 이상감각(Paresthesia, 29%), 빈혈(28%)을 확인했으며, Grade 3의 부작용을 보인 1명에게서 빈혈, 현기증, 호흡곤란, 저인산혈증(Hypophosphatemia), 저산소증, 흉막삼출(Pleural effusion), 체중증가가 나타났다. 이전 임상시험에서 용량제한독성(DLTs, Dose-limiting Toxicities) 부작용으로 확인했던 Grade 3의 호흡곤란, 저산소증, 현기증, Grade 2의 현기증은 나타나지 않았다. 이번 연구에서 Grade 5 부작용으로 1명의 사망자가 발생했다. 이 1명의 사망자는 병의 진행으로 호흡부전이 발생해 사망했다고 터닝포인트는 밝혔다.

터닝포인트는 임상1/2상 결과를 바탕으로 레포트렉티닙의 투여량을 조절한 임상2상을 올해 안에 시작할 계획이다.