바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이승환 기자

미국 식품의약국(FDA)은 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)의 ‘투랄리오(Turalio, 성분명 pexidartinib)’를 증후성 힘줄윤활막 거대세포종(symptomatic tenosynovial giant cell tumor, symptomatic TGCT) 치료제로 지난 2일(현지시간) 승인했다.

투랄리오는 심각한 기능장애를 보이며, 수술로 증상이 개선되지 않는 증후성 힘줄윤활막 거대세포종 환자에게 투여한다. 비 악성 종양(non-malignant tumor)에 사용하는 투랄리오는 200mg 5알을 하루 1회 경구투여한다. 다만, 투랄리오는 간 독성 부작용을 가지고 있어 사용에 주의가 필요하다. FDA는 투랄리오를 투여하기 전에 환자의 간 손상 정도를 반드시 확인해야 하며, 투여하는 과정에도 지속해서 간 검사를 시행해야 한다고 밝혔다. 간 검사에서 비정상적인 결과가 나타나면, 투랄리오 투약을 보류하거나 즉시 중단해야 한다고 덧붙였다. 그리고 투랄리오는 태아 독성도 가지고 있어, 임산부와 수유 중인 여성에게 투여할 수 없다.

색소 융모 결절성 활액막염(pigmented villonodular synovitis, PVNS), 건초 거대세포종(giant cell tumor of the tendon sheath, GCT-TS)으로도 불리는 힘줄윤활막 거대세포종은 관절을 감싸고 있는 힘줄윤활막(synovial tendon sheath)에 생기는 종양이다. 힘줄윤활막 거대세포종은 악성 종양으로 생기는 경우가 드물다. 대부분 일정한 크기 이상 자라지 않거나, 전이하지 않는 양성 종양으로 나타난다. 초기에 제거하지 못하고 방치되면, 종양이 자라면서 주변 조직에 압박, 손상을 주어 통증과 기능 이상을 유발한다.

투랄리오의 주성분인 펙시다티닙(pexidartinib)은 미국 플렉시콘(Plexxikon)이 개발한 CSF1(colony stimulating factor 1) 수용체 억제제이다. 다이이찌산쿄는 2011년 플렉시콘과 총 9억3500만달러(1억3000만달러 마일스톤 포함) 규모의 인수 계약을 체결하며, 펙시다티닙을 파이프라인으로 확보했다.

M-CSF(macrophage colony-stimulating factor)로도 불리는 CSF1은 사이토카인(cytokine)에 속하는 저분자 단백질이다. CSF1은 조혈성장인자(hematopoietic growth factor)로 단핵구, 대식세포, 골수전구세포(bone marrow progenitor cells)의 성장, 분화, 생존에 관여한다. CSF1 수용체에 결합해 신호경로를 억제하는 펙시다티닙은 골수의 기질세포에서 유래한 거대세포종의 성장, 분화를 억제한다. 그리고 펙시다티닙은 암세포의 증식, 생존에 관여하는 KIT, FLT3-ITD 신호경로도 억제하는 것으로 알려졌다.

FDA 승인의 근거가 된 임상3상(ENLIVEN, NCT02371369)은 120명의 환자를 대상으로 진행했다. ENLIVEN 연구에서 투랄리오 투여그룹의 전체반응률(overall response rate, ORR)은 38%로 나타났으며, 완전반응률(complete response rate, CR) 15%, 부분반응률(partial response rate, PR) 23%로 확인됐다.

그런데 투랄리오는 임상시험 과정에서 심각한 수준의 간 독성이 발견됐다. 임상시험을 진행하는 동안 총 768명의 환자에게 투랄리오가 투여됐는데, 그 중 2명에게서 되돌릴 수 없는 수준의 담즙정체성 간 손상(cholestatic liver injury)이 발생했다. 2명 중 1명은 종양의 진행과 간 손상으로 사망했으며, 다른 한 명은 간 이식수술을 받아야 했다. 다이이찌산쿄는 2명의 환자에게서 간 손상 지표인 전이효소(transaminases)의 증가가 발견되지 않았으며, 부작용이 발생한 원인을 밝히지 못했다고 발표했다. 2명 외에도 간 기능 검사에서 비정상적인 결과, 간 독성 등의 부작용으로 임상시험에 참여한 환자 중 13%는 투랄리오 투여를 영구적으로 중단했다. 38%의 환자는 투여용량을 줄이거나, 간 기능의 회복을 보일 때까지 일정 기간 이상 투여를 중지해야 했다.

20% 이상의 환자에게서 나타난 투랄리오의 주요 부작용으로는 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 증가, 알라닌 전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 감소, 아스파르트산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST), 알칼린 포스파타아제(alkaline phosphatase, ALP), 피로감, 콜레스테롤 증가, 모발 색 변화, 림프구 감소, 호중구 감소 등이 있다.