바이오스펙테이터

남궁석 충북대 교수

지난 연재까지는 면역체크포인트 억제제(ICI, Immune check point inhibitor)가 개발되어 상용화되는 과정을 알아보았다. 이번 연재에서는 면역체크포인트 억제제가 어떻게 다양한 암종으로 적응증을 늘려갔고, 또한 그리고 면역체크포인트 억제제의 복합요법의 적용, 그리고 면역체크포인트 항암제가 효과가 있는지를 예측할 수 있는 여러가지 바이오마커들이 어떻게 연구되고 있는지를 알아봄으로써 면역체크포인트 억제에 의한 항암요법의 최전선을 살펴보도록 하자.

비소세포폐암 등 다양한 암종으로의 적응증 확대

2014년 흑색종 치료제로 면역체크포인트 억제제의 사용이 승인된 이후 면역체크포인트억제제를 다른 암으로 적응증을 확대하려는 노력이 계속되었다. 이미 2012년에 출판된 니볼루맙(Nivolumab;상품명 옵디보)의 임상1상 연구에서 비소세포폐암 환자 중 약 18%에서 반응을 보인 것이 관찰되었으며[1] 펨브로리주맙(Pembrolizumab, 상품명 키트루다)의 경우에도 약 19%의 환자에서 반응을 보엿다[2]. 이러한 임상1상의 결과에 힘임어 이들 면역체크포인트 억제제를 기존의 표준 화학치료제인 텍솔(docetaxel)과 비교하는 3삼 연구가 진행되었다. 2015년에 NEJM에 출판된 두 편의 말기 비소세포폐암 환자에서의 임상시험(CheckMate 017) 결과에서 니볼루맙이 화학치료에 비해서 전체 생존기간 및 1년 생존기간에서 뚜렷하게 향상된 결과를 보여준다는 것이 확인되었으며[3,4] 이 결과에 따라서 2015년10월, 옵디보는 백금계 약제를 기본으로 하는 1차 치료요법 이후에 암이 진전된 환자를 대상으로 하는 치료의 사용허가를 받았다. 이와 거의 비슷한 시기에 경쟁자인 머크의 키트루다 역시 백금계 약제 치료 이후에 사용할 수 있는 치료제로 승인을 받았다.

그러나 면역체크포인트 억제제가 치료를 받지않은 비소세포폐암 환자를 위한 1차 치료제로 사용되기 위해서는 기존의 1차치료제에 비해서 나은 효능을 보이는지가 검증되어야 했다. 그리고 약제를 투여받은 환자 중 약 20% 미만의 환자에게서만 반응을 보이는 면역체크포인트 억제제의 반응율을 높이기 위해서는 과연 어떤 환자에게서 면역체크포인트 억제제의 반응을 보이는지를 예측할 수 있는 바이오마커가 필요했다.

면역체크포인트 억제제의 효능을 예측하는 바이오마커의 필요성

항암약물요법과는 달리 글리벡 류의 표적항암제나 허셉틴 류의 항체의약품의 경우 대개 `특정한 유전적 손상을 받은 환자에서만 작용한다. 즉 BCR-ABL 융합단백질의 존재가 글리벡 효과를 결정하는 바이오마커가 되고, 허셉틴의 경우 HER2 유전자의 증폭/과발현이 이의 효과를 예측할 수 있는 바이오마커로 작용한다. 이러한 바이오마커가 존재하지 않는 환자에게서는 별다른 효과를 보이지 않으므로 투여 이전에 이들의 존재 여부를 검사하는 것이 필수가 된다. 그렇다면 면역체크포인트 억제제가 효능을 발휘할 수 있을지 없을지를 가늠할 수 있는 바이오마커로는 어떤 것이 있을까? 이미 PD-1/PD-L1 경로를 억제하는 면역체크포인트 억제제의 경우 많은 암세포에서 PD-1의 파트너인 PD-L1이 과발현된다는 것이 발견되었다. 그렇다면 PD-L1의 발현 정도를 검사함으로써 PD-1 억제제에 좀 더 잘 반응하는 환자가 선별가능할까?

니볼루맙의 제 3상 임상시험(CHECKPOINT-057)에서는 환자의 PD-L1 발현 여부를 전체 세포의 1%, 5%, 10% 이상으로 구분하여 이들의 효과를 비교하였는데, 여기서는 PD-L1 발현수준과 반응율은 그다지 유의한 차이를 내지 못하였다[3,4]. 반면, 펨브로리주맙의 임상 3상 시험(KEYNOTE-010)는 PD-L1 발현이 1% 이상의 세포에서 검출되는 환자만을 대상으로 하였고, , 50% 이상의 암세포에서 PD-L1이 발현되는 환자와 전체 환자를 구분하여 보았을때, PD-L1이 과발현되는 환자군에서 좀 더 확실한 반응을 보였다[5].

이렇게 PD-L1 발현여부를 마커로 하여 치료 대상을 선별하는 머크의 전략은 그들의 PD-1 항체인 펨브로리주맙이 비소세포폐암의 1차 치료제로 경쟁약물인 니볼루맙보다 빠르게 승인받는데 결정적으로 작용했다. 즉 머크의 임상시험(KEYNOTE-24)에서는 이전에 치료를 받지 않은 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 1차 치료제로의 펨브로리주맙와 백금계 화학요법제의 효과를 비교하였는데, 이때 비교대상은 50% 이상의 암세포에서 PD-L1이 발현되는 환자로 국한되었다(해당 임상시험에 참여한 환자의 약 30% 정도이다). 이 결과에 근거하여 PD-L1이 많이 발현되는 환자에서는 펨브로리주맙이 화학요법제로 1차 치료제로 유효하다는 결과를 얻었고[6] 이 결과를 토대로 펨브로리주맙(키트루다)는 50%의 암세포에서 PD-L1이 검출되는 비소세포폐암의 1차 치료제로 사용할 수 있는 허가를 2016년 11월 취득하게 되었다. 반면 경쟁사인 BMS는 임상시험(CheckMate-026)에서 머크에 비해서 상대적으로 폭넓은 환자 대상으로 니볼루맙(옵디보)를 사용할 수 있도록, 임상시험 대상을 PD-L1이 5% 의 암세포에서 검출되는 환자로 규정하였다. 그러나 임상시험 결과 여기서 선정된 환자에서는 옵디보에 의해서 치료받은 환자는 대조군인 화학요법제에 대해서 임상시험의 목표였던 무진행 생존기간(PFS, progressive-free survival)에서 뚜렷한 개선을 보이지 못하였고, 그 결과 비소세포폐암의 1차 치료제로 승인받는데 실패하였다.

거의 비슷한 효과를 가지는 약물을 가진 두 회사가 임상시험에서 상이한 결과를 얻은 위와 같은 사례는, 적절한 바이오마커의 선별과 임상시험의 대상을 어떻게 설정하느냐와 같은 결정에 의해서 임상시험의 실패와 성공이 갈라지고 거대 제약회사의 재정에 엄청난 영향을 주는 결과로 귀착된다는 좋은 사례라고 하겠다. 옵디보와 키트루다의 운명을 가른 것처럼 암세포에서의 PD-L1의 발현 유부는 분명히 대상 환자의 선별에서 무시할 수 없는 요소로 작용하였다. 그러나 PD-L의 발현은 허셉틴에서 HER2 유전자의 발현이나 CML 환자에서BCR-ABL 융합유전자의 존재처럼 PD-1 억제제의 효능을 정확히 예측할 수 있는 확실한 바이오마커라고 보기에는 어려웠다. 따라서 이를 보완할 수 있는 새로운 바이오마커를 찾기 위한 노력이 계속되었다.

면역체크포인트 억제제의 바이오마커로써의 종양 변이 부담(TMB: Tumor Mutation Burden)

면역체크포인트 억제제가 가장 잘 반응하는 암종은 흑색종이나 비소세포폐암이고, 이들은 주로 자외선이나 흡연 등과 같은 외부 환경요인에 의한 체세포 돌연변이에 의해서 일어나는 것으로 알려져 있다. 그렇다면 체세포 돌연변이의 발생 빈도가 혹시 면역체크포인트 억제제에 효과를 보이는 것과 상관관계를 가지고 있지 않을까? 2015년 발표된 연구에서는 키트루다에 대해서 반응을 보이는 비소세포폐암 환자와 그렇지 않은 환자의 암 조직에 대해서 엑솜 시퀀싱을 수행하여, 각각 샘플에서 돌연변이 유무를 비교하였다[7]. 그 결과 키트루다에 의해서 효과를 보이는 환자의 경우 평균적으로 약 302개 정도의 단백질의 아미노산을 바꾸는 돌연변이가 발견된 반면, 약효를 보이지 않는 환자에서는 이보다 적은 평균 148개의 돌연변이가 발견되었다. 즉, 더 많은 돌연변이를 가지는 환자일수록 PD-1 항체에 대한 반응이 높다는 것이다. 궁극적으로 돌연변이에 의해서 정상 세포에서 발현되지 않는 암 특이적인 신생항원(neoantigen)이 생기는 빈도에 따라서 암세포를 공격하는 면역세포의 활성 역시 결정된다는 가설과 부합하는 결과였다.

뒤이어 다양한 암의 PD-1 항체에 대한 반응률과 돌연변이의 갯수에 매우 강한 상관관계가 존재한다는 것이 알려지게 되었고[8], 이렇게 돌연변이를 정량적으로 표현하는 수치로써 종양변이부담 (TMB : Tumor Mutation Burdern, 암 조직의 시퀀싱 결과에서 Mbase당 관찰되는 돌연변이의 갯수)이라는 기준에 의해서 PD-1 항체에 의한 치료의 환자의 효과를 살펴보게 되었다.

2018년 Cancer Cell에 보고된 연구결과에 의하면 니볼루맙의 단독 투여 및 니볼루맙 및 이필리무맙의 병용치료 모두에서 높은 TMB 값을 가지는(좀 더 많은 돌연변이를 가지는) 환자 그룹에서 좀 더 면역체크포인트 저해제가 잘 반응한다는 것을 확인하게 되었다[9]. 같은 연구진에 의해서 발표된 NEJM 논문에서는 Mb당 10개 이상의 돌연변이가 존재하는 환자를 대상으로 니볼루맙과 이필리무맙(Ipilimumab, 상품명 여보이)를 동시 투여하는 경우 1년 동안 암의 진행이 없이 생존하는 비율이 43%(대조군인 화학요법은 13%), 그리고 반응율은 68%(대조군은 25%)에 달한다는 결과가 보고되었다[10]. 이로써 비소세포폐암과 같은 암종에 있어서 높은 TMB는 면역체크포인트 저해제의 효과와 상관관계가 있는 유효한 지표라는 것을 입증한 셈이다.

TMB와 같이 지놈 전체적으로 발생하는 돌연변이의 갯수를 항암치료에서의 마커로 사용하는 것은 기존에 특정한 돌연변이의 존재 여부에 초점을 맞춘 개인화 암치료(Personalized Cancer Treatment)와는 다소 다른 패러다임이다. 즉, 2000년대 중반 차세대시퀀싱(Next Generation Sequencing) 기술이 도래된 이후, 환자 개인의 암 조직을 시퀀싱한후 이 결과에서 환자에 특이적인 암을 유발하는 돌연변이를 찾아낸 후, 여기에 맞는 표적치료제를 사용한다는 것이 그 당시의 ‘미래의’ 개인화 암치료의 패러다임이었다. 그러나 이러한 개인화 암치료는 몇가지 검증된 돌연변이를 검출하는 수준 이상으로 암 치료의 패러다음을 바꿀 만한 충분한 유용성을 제공하지 못한 것이 사실이다. 이렇게 초반의 나이브한 개인화 암치료에 대한 기대가 무산된 것은 암 자체가 가지는 복잡성에 원인이 있을 것이다. 즉, 한두가지의 유전자의 이상에 의해서 결정되는 몇 가지의 암, 즉 HER-2 유전자의 과발현이나 BCR-ABL 유전자의 융합과 같은 극히 일부의 경우에는 단일한 유전적인 변화가 암을 유발하는 결정요인이고, 이를 검출하는 것이 바로 임상적으로 적용할 수 있는 해결책을 제시해주었지만, 대부분의 암의 경우 복수의 유전적 변화가 수반되며, 또한 암 세포 개별적인 유전적 조성이 서로 다르다는 것을 감안한다면 이러한 초창기의 나이브한 개인화 암치료에 대한 기대가 무산된 것은 크게 놀랄 만한 일은 아닐지도 모른다.

▲그림 1 : 환자의 암조직 내에 발생한 돌연변이가 많을수록 면역체크포인트 억제제에 의한 항암요법은 효율적으로 작용한다. 종양변이부담 (Tumor Mutation Burden : TMB)이라는 용어로 표시되는 수치가 높은 환자군일수록 면역체크포인트 억제제가 잘 반응하며, 니볼루맙과 이필리무맙의 조합에 의해서 그 효과가 더욱 강화된다[9[. 결과적으로 종양변이부담이 높은 환자군에 있어서 두 가지 면역체크포인트 억제제의 사용을 통해 1년간 무진행 생존율 (Progression Free Survival) 을 화학요법의 13%에서 현저하게 향상된 43% 로 향상시킬 수 있었다[10].

복수의 면역체크포인트 억제제 사용에 의한 상승효과

사실 다른 기전을 가지는 복수의 면역체크포인트 억제제를 동시에 투여함으로써 시너지를 볼 수 있다는 것은 이미 2005년 메다렉스의 연구자들이 마우스 모델에서 CTLA-4 항체와 PD-1 항체를 동시 투여하여 동물모델 수준에서 입증하였다[11]. 그렇다면 왜 복수의 면역체크포인트를 억제하는 것이 상승효과를 가져올까? 동물모델에서의 연구에 의하면 동시에 두 종류의 면역체크포인트를 억제함으로써, T세포의 활성화를 가져오고, T세포는 종양조직에의 침투능력이 상승되며, 활성화된 T세포에 의해서 분비되는 IFN-γ는 암세포에서의 PD-L1의 발현을 유도할 수 있다고 한다. 결론적으로 두 종류의 면역체크포인트를 억제함으로써 정상적으로는 면역유도를 하기 어려운 종양미세환경(Tumor Microenvironment)에 면역세포가 침투하여 면역반응을 유도하는 것을 도울 수 있다는 개념이다[12].

2009년부터 말기 흑색종 환자를 대상으로 한 니볼루맙과 이필리무맙의 병용 임상 1상시험이 개시되었고 이필리무맙과 니볼루맙을 동시에 투여받은 환자는 61% 의 반응율을 보여 이필리무맙만 투여받은 환자의 11%의 반응율에 비해서 현저하게 높은 반응율을 보였다. 이러한 결과를 기반으로 2015년 전이성 흑색종에 대한 사용이 허가되었다. 또한 이 조합은 2018년 신장암에 대한 사용을 허가받았으며 이 조합은 앞에서 설명한 대로 2018년 높은 TMB 수치를 가지는 비소세포폐암 환자들에게 1차 치료제로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.

한편 면역체크포인트 억제제간의 조합뿐만 아니라 기존의 항암화학요법과 면역체크포인트 억제제간의 병용요법에 대한 임상연구도 활발히 진행되고 있다. 2018년 머크는 비소폐암환자를 대상으로 펨브로리주맙(키트루다)와 화학치료제간의 병용요법이 화학치료제에 비해서 사망위험을 51% 나 낮춘다는 결과를 발표하였다[13]. 즉 화학치료제로만 치료받은 환자는1년 후 49.4%만 생존한 데 반해 화학치료제와 펨브로리주맙을 같이 투여받은 환자의 경우 1년 생존율이 69%로 비약적으로 높아졌다. 이러한 결과는 1995년 비소폐암환자를 대상으로 한 연구에서 치료를 받지 않은 환자의 생존율은 5%, 당시에 등장한 가장 최신의 치료방법인 백금계 화학요법제로 치료받은 환자들이 1년 생존율이 15%에 불과했다는 것을 생각하면 비약적인 수준의 발전이라고 할 수 있을 것이다.

▲그림 2 : 현재 임상에서 검증되어 면역체크포인트 억제제로 허가난 CTLA-4와 PD-1 이외에도 다양한 면역체크포인트 단백질과 이들을 저해 혹은 활성화하는 다양한 항체에 대한 전임상/임상 연구가 진행되고 있다 [14].

면역체크포인트 억제제가 앞으로 나아갈 길은?

이렇게 면역체크포인트 억제제 간의 조합 혹은 화학요법과의 조합 등에 의해서 다양한 암에 대해서 현재 약 700여건의 임상시험이 진행될 만큼 면역체크포인트 억제제에 의한 항암치료제의 개발은 2018년 현재 항암치료제 개발의 메인스트림으로 대두되었다. 즉, ‘콜리의 독소’ 이래 약 100년 동안 그 가능성이 대두되었으나 좀처럼 주류 항암요법으로 자리매김하지 못한 면역항암요법이 현재와 같은 주류의 위치에 오르게 된 것은 불과 몇 년 내의 일인 셈이다.

그렇다면 앞으로 면역체크포인트 억제제가 가야 할 길은 어디일까? 첫번째는 CTLA-4와 PD-1/PD-L1을 이은 새로운 면역체크포인트 타겟의 발굴일 것이다. 이미 다양한 면역시스템의 조절 단백질 쌍들이 발굴되었고, 이들을 억제하는 다양한 항체들이 개발되어 이들의 효용성들이 검증되고 있다. 물론 이들 중 상당수는 기존의 CTLA-4 혹은 PD-1 경로를 억제하는 항체에 비해서 별반 효과가 없거나 뛰어나지 못할 가능성이 있다. 그러나 이들 중 일부가 유효하게 작용한다면, 기존의 PD-1/PD-L1 및 CTLA-4 와 함께 조합되어 기존의 면역체크포인트 억제제에 반응하지 못하는 환자들에게서 면역반응을 유도할 수 있는 가능성이 있다.

또 다른 부분은 면역체크포인트 억제제의 효과를 평가할 수 있는 새로운 바이오마커의 탐색이다. 앞에서 서술한 것처럼 PD-L1의 발현수준은 면역체크포인트 억제제의 효과를 파악할 수 있는 일종의 지표처럼 사용되고 있지만 이는 다른 바이오마커처럼 높은 예측력을 지니고 있지는 않다. 또한 TMB와 같은 전체적인 돌연변이 정도를 알아볼 수 있는 지표 역시 불충분하다. 보다 정확하게 면역체크포인트 억제제의 효능을 보다 정확히 예측할 수 있을 새로운 바이오마커의 발굴이 필수적일 것이다.

마지막으로 기존의 저분자 표적항암제나 항체치료제의 등장 과정과 마찬가지로, 면역체크포인트 억제제라는 현재 항암치료제의 블록버스터로 떠오르는 의약품이 실제 큰 경제적 가치가 있는 의약품이 되기까지는 수십년 전부터의 기초연구가 어떤 역할을 했는지를 다시한번 되돌아볼 필요가 있다. 특히 항암치료와는 별 관계없이 면역학의 기초적인 원리를 파악하기 위한 연구가 궁극적으로 현대 항암치료에서의 가장 강력한 무기로 떠오른 면역체크포인트 억제제가 탄생했다는 것을 생각하면, 지금 현재 벌어지는 기초의과학연구의 미래 응용가능성이나 성공 가능성을 정확히 점치는 것은 현실적으로 불가능한 일이라는 것도 생각해 볼 필요가 있다. 지금은 그 중요성을 잘 실감하기 힘든 연구결과가 나중에 큰 상업적 부가가치를 갖는 IP의 기초가 되는 경우는 신약의 개발과정과 그 배경이 된 연구를 살펴보다 보면 너무나도 빈번하게 등장하는 패턴이라는 것을 꼭 기억할 필요가 있다.

그리고 면역체크포인트 억제제와 같이 지금은 누구나 ‘블록버스터’로 여겨지는 것들도 연구 초창기 단계에서는 대부분의 사람들로부터 그 성공 가능성을 의심받는 ‘위험부담이 높은/실패가능성이 높은 프로젝트’로 치부되었다는 것도 상기해야 한다. 신약개발의 본질 자체가 극히 위험성이 높은 일이며, 신약개발의 본질인 위험과 불확실성을 감수하지 않는 것은 오히려 신약개발 과정에서의 가장 큰 위험요소로 작용한다는 역설을 이해할 필요가 있다.

이것으로 면역체크포인트 억제제를 중심으로 한 면역 항암요법의 역사를 간략히 알아보았다. 다음의 연재에서는 면역항암요법의 또 다른 흐름인 세포치료에 대한 이야기를 다루도록 한다.

참고문헌

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