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노바티스 CAR-T 허가後 전개될 5가지 개발 경쟁
입력 2017-07-19 14:39 수정 2017-07-19 14:39
지현배 면역학 박사
▲지현배 면역학 박사(cancer immunotherapy 전공)
최근 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 Oncologic Drugs Advisory Committee(ODAC)는 재발이나 기존 치료법에 대한 저항성을 보이는 B세포 급성 림프구성백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, ALL) 환자를 치료하기 위해 노바티스(Novartis)의 CAR-T 세포 치료제인 CTL019(tisagenlecleucel)의 허가를 만장일치(10-0)로 권고했다. CTL019 가 FDA 의 허가를 받게되면 혈액암 치료를 위한 첫번째 면역세포 치료제가 되는 것으로 향후 혈액암 치료분야에서 주요한 치료제로 자리를 잡고, 더 나아가 고형암 치료를 위한 새로운 접근법이 될 것으로 전망된다.
CTL019는 ALL의 세포 표면에 존재하는 CD19를 인지하는 chimeric antigen receptor(CAR)를 환자로부터 분리된 T 세포에서 발현시켜 세포 배양 후 다시 환자에게 주입하여 ALL을 제거하는 혁신적인 면역세포 치료제다. 최근 임상에서 그 효능이 80% 이상으로 보고되어 임상적으로 뿐 아니라 경제적으로 관심의 대상이 되고 있다. 지금까지 진행된 CAR-T 세포의 임상결과와 연구 경향을 바탕으로 앞으로 전개될 CAR-T 세포치료제 개발을 전망해보고 국내에서 할 수 있는 일들을 다음과 같이 기술해 보고자 한다.
첫째, First-in-Class CD19 CAR-T 경쟁에서는 노바티스가 일단 이긴 것으로 결론이 내려졌다. 그러나 사이토카인 신드롬(Cytokine release syndrome, CRS)이나 신경독성(neurotoxicity) 같은 부작용의 문제가 여전히 존재하기 때문에 이를 해결하려는 또 다른 경쟁인 Best-in class CAR-T 세포 개발 경쟁이 진행될 것으로 보인다. 최근 카이트파마(KITE Pharma)와 노바티스가 CD19-CAR-T 안전성을 해결하기 위해 집중적으로 투자하고 있는 경향과 안전성에 초점을 맞추고 개발 초기단계에 있는 CAR-T 세포 바이오텍의 파이프라인 개발은 이러한 흐름을 잘 반영하고 있다. CD19 CAR-T 세포의 안전성에 초점을 맞춘 개발은 소규모 연구그룹이 아이디어로 승부할 수 있는 분야로 사료된다.
둘째, 다발성골수종(Multiple Myeloma) 치료제 개발을 위한 경쟁이 가속화될 것으로 보인다. 최근 발표를 보면 블루버드바이오(Bluebird Bio)와 난징레전드 바이오텍(Nanjing Legend Biotech)이 노바티스나 카이트파마을 제치고 이 분야를 리드하고 있다. 즉 새롭게 등장하고 있는 바이오텍들도 기존의 그룹과 함께 다발성골수종 치료제 개발에 뛰어들고 있어 CAR-T 세포 치료제 개발 경쟁이 치열하게 전개될 것으로 예상된다. B세포 성숙화항원(B-cell Maturation Antigen, BCMA)가 효과적인 타겟으로 검증되어 있지만 CD123, CD38 같은 분자들도 다발성골수종 치료를 위해 매력적인 타겟으로 판단된다.
셋째, 면역학적 지식을 기반으로 한 CRISPR와 같은 유전자 편집(gene-editing)을 포함하는 유전자조작(gene manipulation) 기술이 CAR-T 세포 치료의 안전성과 효능을 개선시키고 ‘Off-The-Shelf’ CAR-T 세포의 개발을 실현시키는 핵심기술이 될 것으로 전망된다. 이러한 유전자조작 기술은 새로운 CAR-T 세포 개발을 위한 아이디어를 구현하는데 핵심적인 역할을 할 것으로 보인다. 또한 CAR를 T세포에 발현시키기 위한 기존의 레트로바이러스(Retrovirus), 렌티바이러스(Lentivirus) 뿐 아니라 Transposon vector를 개발하는 연구의 중요성이 부각될 것으로 보인다.
넷째, 고형암(Solid cancer) 치료를 위한 CAR-T 세포 개발경쟁이 가속화될 것으로 보인다. 우선 B 세포 림포마 치료에서의 성공으로 인한 경제적인 이득과 투자의 증가가 고형암 치료를 위한 CAR-T 세포 개발의 촉진제가 될 것으로 예상된다. 예를든다면 CAR-T 세포 치료는 화학요법(chemotherapy), 방사선(radiation)과 현재 사용중인 다른 치료법에 반응을 하지 않은 B-cell acute lympoblastic leukemia(ALL) 어린 환자 치료에 사용된다. 미국에서만 한 해 2500명 정도의 ALL 환자가 발생되고 이들 중 약 620명의 아이들이 standard care에 반응하지 않는 것으로 보고되었다.
노바티스는 현재 치료 가격에 대한 언급을 하지 않고 있지만 전문가들은 1회 치료로 45만달러 정도로 예상하고 있다. 고형암 치료를 위한 CAR-T 세포 개발은 우선 종양 미세환경의 면역억제 요소들과 T세포의 이동에 대한 이해와 종양에 특정한 타깃(targets)의 동정을 기반으로 하고 있다. 이러한 과정과 이해를 바탕으로 하지않고 CAR-T 세포 치료를 임상으로 진행시키는 것은 바람직하지 않는 것으로 사료된다.
다섯째, CAR-T 세포는 항체 치료나 표적치료(target therapy)의 경쟁 대상이 되거나 병용될 것으로 보인다. 이러한 현상은 고형암 치료를 위한 CAR-T 세포 치료제 개발을 통해 이미 전개되고 있다. 일단 혈액암 치료에서는 CAR-T 세포 치료가 기존의 항암 치료에 비해 그 우수성이 입증된 것으로 판단된다. 따라서 이러한 우수한 치료 효능을 고형암에서도 재현시킬 수 있는 CAR-T 세포가 개발되면 효능과 부작용면에서 기존의 항체 치료제나 표적 치료제와의 비교와 경쟁이 진행될 것으로 보인다. 또한 혈액암에서의 효능과 비교해 볼 때 고형암의 CAR-T 의 효능은 낮을 것으로 예상되기 때문에 이를 향상시키기 위한 다양한 항암 약물과의 병용 치료법 개발이 주요한 분야로 자리잡을 것으로 전망된다.
※References:
1. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-car-t-cell-therapy-ctl019-unanimously-10-0-recommended-approval-fda
2. http://www.dailymail.co.uk/health/article-4690790/First-gene-therapy-approved-America.html
3. http://www.consumerreports.org/cancer/what-families-need-to-know-about-first-gene-therapy-for-deadly-childhood-cancer/
4. http://labiotech.eu/ultimate-review-car-t-the-game-changer-in-cancer-treatment/
