바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이주연 기자

RNA간섭(RNAi) 기술 기반 기업 올릭스(OliX Pharmaceuticals)는 비만치료제 후보물질인 ALK7 타깃 siRNA ‘OLX501A’의 비만 영장류를 대상으로 하는 직접비교 비임상 시험에서 글로벌 경쟁물질 대비 우수한 내장지방 감소효과를 보였다고 30일 밝혔다.

다만 회사는 체중감소율은 공개하지 않았다. 참고로 웨이브 라이프사이언스(Wave Life Sciences)의 INHBE siRNA ‘WVE-007’의 경우 비만 임상1상에서 단회투여 6개월후 체중이 단 0.9% 감소한 결과를 보인 바 있다.

이번 비임상시험은 체중과 체지방을 기준으로 선별한 비만 원숭이를 대상으로해 OLX501A와 글로벌 경쟁물질의 효능을 동일한 조건에서 직접비교하기 위해서 진행됐다. 두 물질 모두 3 mg/kg 용량으로 1달 간격으로 총 2회 피하투여(SC)했으며, 표적 유전자 억제율과 내장지방 변화, 약력학적(PD) 바이오마커 등을 평가했다.

OLX501A는 ALK7을 타깃하는 siRNA로 올릭스가 자체개발한 지방조직 타깃 siRNA 플랫폼 ‘OASIS-Adipose’를 기반으로 한다. 회사는 지방세포 전달 효율과 약효 지속성을 높이는 방향으로 플랫폼과 후보물질을 최적화해 왔으며, 이번 비만 영장류 직접비교 시험에는 이러한 최적화 과정을 거친 개발 후보물질이 사용됐다고 설명했다.

영장류 비임상 결과 투여 후 49일 시점 MRI를 통해 내장지방 변화를 분석했을 때, 기준선과 식이량을 보정한 기준으로 OLX501A 투여군의 내장지방 감소율은 29.2%였다. 경쟁물질 투여군의 내장지방 감소율은 10.0%였으며, 대조군에서는 내장지방이 11.1% 증가했다. 회사는 OLX501A가 식욕을 억제하는 대신 지방세포 내 ALK7 경로를 직접 조절해 지방분해를 촉진하는 기전을 갖고 있어, 섭취량 변화에 크게 의존하지 않고 내장지방을 포함한 체지방을 선택적으로 감소시킨다고 설명했다.

투여후 70일 시점에 피하지방에서 측정한 OLX501A의 ALK7 표적 유전자 억제율은 약 90%로 경쟁물질과 유사한 수준을 보였다. 회사는 그럼에도 내장지방 감소 폭에서 뚜렷한 차이가 나타난 점이 OLX501A가 표적 억제를 실제 지방분해 및 체성분 개선으로 보다 효과적으로 연결했을 가능성이 있다고 기대한다.

다음으로 약력학적 바이오마커 분석에서도 ALK7 억제시 증가하는 대표적 하위 기능성 바이오마커인 ADRB3의 발현이 투여후 28일 시점 OLX501A 투여군에서 경쟁물질 대비 약 2배 높게 나타났으며, 투여후 70일 시점에도 더 높은 발현수준이 유지됐다.

앞서 올릭스에 따르면 비만 마우스모델 비임상 연구에서도 OLX501A가 SC투여 후 지방조직으로 효과적으로 전달되고, 저용량에서도 장기간 표적 유전자 억제를 유도하는 특성을 확인한 바 있다. 또한 체중감소뿐 아니라 체지방을 선택적으로 줄이고 근육량은 최대한 보존하는 방향의 체성분 개선 가능성도 함께 확인했었다.

▲ALK7 siRNA ‘OLX501A’ 비만 영장류 전임상 결과(출처=올릭스 제공)